Обмен углеводов

Биосинтетические процессы, протекающие в клетках, нуждаются не только в энергии, им необходимы также восстановительные эквиваленты в виде НАДФН+Н+и целый ряд моносахаридов, имеющих в своем составе пять атомов углерода, такие как рибоза, ксилоза и др. Образование восстановленного НАДФ идет в пентозном цикле окисления углеводов, а образование пентоз может происходить как в пентозном цикле окисления, так и в других метаболических путях.

Пентозный путь окисления углеводов

Этот метаболический путь известен также как пентозофосфатный цикл окисления глюкозы или апотомический путь окисления. Пентозный путь окисления углеводов включает в себя достаточно много отдельных парциальных реакций. Он может быть разделен на две части: окислительный его этап и неокислительный этап. Мы с вами остановимся преимущественно на его окислительном этапе, поскольку этого вполне достаточно, чтобы понять биологическую роль рассматриваемого метаболического процесса.

Итак, как обычно, первой реакцией является реакция фосфорилирования глюкозы: Глюкоза + АТФ ------> Гл-6-ф + АДФ катализируемая гексокиназной.

На следующей стадии происходит окисление Гл-6-ф путем его дегидрирования: СН2ОРО3Н2 СН2ОРО3Н2| НАДФН+Н+ | С--- О НАДФ+^ С--- О Н/Н \ОН -------- Н/Н \ С С -------------> С С=О НО\ОН Н/ННО\ОН Н/ С--- СС--- С Н ОНН ОН Гл-6-ф 6-фосфоглюконолактон Реакция катализируется глюкозо-6-фосфатдегидрогеназай.

Далее идет взаимодействие 6-фосфоглюконолактона с молекулой воды, что сопровождается разрывом цикла с образование 6-фосфоглюконовой кислоты. Реакция катализируется ферментом лактоназой. А затем 6-фосфоглюконат подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием рибулозо-5-фосфата, углекислого газа и восстановленного НАДФ; эта реакция катализируется 6-фосфоглюконатдегидрогеназой. Последовательность из двух описанных реакций представлена на приведенной ниже схеме: СН2ОРО3Н2 СООН СН2ОН | | НАДФН+Н+ | С--- О НСОН НАДФ+^ С=О Н/Н \ | -------- | С С=О + Н2О ----> НОСН ----------------> НСОН НО\ОН Н/ | СО2 | С--- С НСОН НСОН Н ОН | | НСОН Н2СО-РО3Н26-фосфоглюконо- | Рибулозо-5- лактон Н2СО — РО3Н2 фосфат 6-фосфоглюконат Суммарное уравнение окислительного этапа пентозного цикла окисления:

Глюкоза + АТФ

2 НАДФ+ + Н2О -- > Рибулозо-5-ф

-> СО2+ 2НАДФН+Н+ + АДФ

Часто началом пентозного цикла окисления углеводов считают реакцию окисления Гл-6-ф, в последнем случае суммарное уравнение окислительного этапа цикла приобретает вид:

Гл

2НАДФ

Н2О

-> Рибулозо

СО2

2НАДФН

В ходе неокислительного этапа цикла в результате изомеризации образуются необходимые для клетки фосфорилированные пентозы: рибозо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат. Кроме того, важно отметить, что на этом этапе образуются промежуточные продукты, идентичные с промежуточными продуктами первого этапа аэробного окисления глюкозы: 3-фосфоглицериновый альдедид и Фр-6-ф. За счет этих общих промежуточных соединений создается возможность переключения потока метаболитов с пентозного цикла окисления на путь аэробного (или анаэробного) окисления глюкозы и наоборот.

За шесть оборотов пентозного цикла окисления полностью сгорает один остаток глюкозы, так что суммарное уравнение окисления глюкозы в цикле, начиная с Гл-6-ф, можно представить в следующем виде:

Гл

7 Н2О

12 НАДФ

-> 6 СО2

Ф

12 НАДФН

Пентозофосфатный цикл активно функционирует в печени, жировой ткани, коре надпочечников, семенниках и в молочной железе в период лактации. В этих тканях активно идут процессы синтеза высших жирных кислот, аминокислот или стероидов, нуждающиеся в восстановительных эквивалентах в виде НАДФН+Н+. Цикл интенсивно работает также в эритроцитах, в которых НАДФН+Н+ используется для подавления перекисного окисления мембранных липидов. Мышечная ткань содержит очень малые количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, тем не менее, она также способна синтезировать необходимую клеткам рибозу.

Путь образования глюкуроновой кислоты

Глюкуроновая кислота является соединением, выполняющим в организме несколько функций: а) она входит в состав гетероолиго- и гетерополисахаридов, выполняя таким образом структурную функцию, б) она принимает участие в процессах детоксикации, в) она может быть преобразована в клетках в пентозу — ксилулозу (которая, кстати, является общим промежуточным метаболитом с пентозным циклом окисления глюкозы).

В организме большинства млекопитающих по этому метаболическому пути идет синтез аскорбиновой кислоты; к сожалению, у приматов и морских свинок не синтезируется один из ферментов, необходимых для превращения глюкуроновой кислоты в аскорбиновую и человек нуждается в поступлении аскорбиновой кислоты с пищей.

Схема метаболического пути синтеза глюкуроновой кислоты: СН2ОН СН2ОРО3Н2 СН2ОН | АТФ АДФ | | С----О | ^ С----О С----О Н /Н \Н ------- Н /Н \Н Н /Н \ОН С С ---------> С С ----> С С ---> НО\ОН Н/ОН Гексоки- НО\ОН Н/ОН ФГМ НО\ОН Н/О-РО3Н2С--- С наза С--- С С--- С Н ОН Н ОН Н ОН СН2ОН СООН УТФ Ф-Ф | 2НАД+ 2НАДН+Н+ | | ^ С--О | ^ С--- О ------ Н /Н \Н -------- Н /Н \Н -----------> С С ---------------> С С УДФ-глюкозо-НО\ОН Н/О — УДФ Дегидрогеназа НО\ОН Н/О УДФ пирофосфори- С--- С УДФ-глюкозы С--- С лаза Н ОН Н ОН 3.3. Г л ю к о н е о г е н е з В условиях недостаточного поступления углеводов в пище или даже их полного отсутствия все необходимые для организма человека углеводы могут синтезироваться в клетках. В качестве соединений, углеродные атомы которых используются при биосинтезе глюкозы, могут выступать лактат, глицерол, аминокислоты и др. Сам процесс синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы носит название глюконеогенез. В дальнейшем из глюкозы или из промежуточных продуктов ее метаболизма могут быть синтезированы все другие соединения, относящиеся к углеводам.

Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из лактата. Как мы уже упоминали, в гепатоцитах примерно 4/5 поступающего из крови лактата преобразуется в глюкозу. Синтез глюкозы из лактата не может быть простым обращением процесса гликолиза, так как в гликолиз включены три киназные реакции: гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная — необратимые по термодинамическим причинам. Вместе с тем, в ходе глюконеогенеза используются ферменты гликолиза, катализирующие соответствующие обратимые равновесные реакции, типа альдолазы или енолазы.

Глюконеогенез из лактата начинается с превращения последнего в пируват с участием фермента лактатдегидрогеназы: СООН СООН ||2 НСОН + 2 НАД+ ------> 2 С=О + 2 НАДН+Н+| |СН3 СН3Лактат Пируват Наличие индекса «2» перед каждым членом уравнения реакции обусловлено тем, что для синтеза одной молекулы глюкозы требуется две молекулы лактата.

Пируваткиназная реакция гликолиза необратима, поэтому невозможно получить фосфоенолпируват (ФЭП) непосредственно из пирувата. В клетке эта трудность преодолевается с помощью обходного пути, в котором участвуют два дополнительных фермента, не работающие при гликолизе. Вначале пируват подвергается энергозависимому карбоксилированию с участием биотинзависимого фермента пируват- карбоксилазы: СООН СООН | | 2 С=О + 2 СО2+ 2 АТФ ------> 2 С=О + 2 АДФ + 2 Ф | | СН3 СН2Пируват | СООН Щавелевоуксусная к-та, А затем в результате энергозависимого декарбоксилирования щавелевоуксуная кислота превращается в ФЭП. Эту реакцию катализирует фермент фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЭП-карбоксикиназа), а источником энергии является ГТФ: СООН Щавелево- | 2 уксусная + 2 ГТФ -------> 2 С ~О-РО3Н2 +2 ГДФ +2 Ф кислота | СН2Фосфоенолпируват Далее все реакции гликолиза вплоть до реакции, катализируемой фосфофруктокиназой обратимы. Необходимо лишь наличие 2 молекул восстановленного НАД, но он получен в ходе лактатдегидрогеназной реакции. Кроме того, необходимы 2 молекулы АТФ для обращения фосфоглицераткиназной киназной реакции: 2 ФЭП + 2 НАДН+Н+ + 2 АТФ ----> Фр-1,6-бисФ + 2НАД++ 2АДФ + 2Ф Необратимость фосфофруктокиназной реакции преодолевается путем гидролитеческого отщепления от Фр-1,6-бисФ остатка фосфорной кислоты, но для этого требуется дополнительный фермент фруктозо- 1,6-бисфосфатаза: Фр-1,6-бисФ + Н2О ----> Фр-6-ф + Ф Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат, а от последнего гидролитеческим путем при участии фермента глюко- зо-6-фосфатазы отщепляется остаток фосфорной кислоты, чем преодолевается необратимость гексокиназной реакции: Гл-6-Ф + Н2О ------> Глюкоза + Ф Суммарное уравнение глюконеогенеза из лактата:

2 лактат + 4 АТФ + 2 ГТФ -------> Глюкоза + 4 АДФ

6 Н2О -------> 2 ГДФ + 6 Ф

Из уравнения следует, что на синтез 1 молекулы глюкозы из 2 молекул лактата клетка затрачивает 6 макроэргических эквивалентов.

Это означает, что синтез глюкозы будет идти лишь в том случае, когда клетка хорошо обеспечена энергией.

Промежуточным метаболитом глюконеогенеза являются ЩУК, которая одновременно является и промежуточным метаболитом цикла трикарбонывых кислот. Отсюда следует: любое соединение, углеродный скелет которого может быть превращен в ходе обменных процессов в один из промежуточных продукта цикла Кребса или в пируват, может через преобразование его в ЩУК быть использовано для синтеза глюкозы. Этим путем для синтеза глюкозы используются углеродные скелеты ряда аминокислот. Некоторые аминокислоты, например, аланин или серин, в ходе своего расщепления в клетках преобразуются в пируват, также, как мы уже выяснили, являющийся промежуточным продуктом глюконеогенеза. Следовательно, и их углеродные скелеты могут быть использованы для синтеза глюкозы. Наконец, при расщеплении глицерола в клетках в качестве промежуточного продукта образуется 3-фосфоглицериновый альдегид, который тоже может включаться в глюконеогенез.

Мы выяснили, что для протекания глюконеогенеза требуется 4 фермента, не принимающих участия в окислительном расщеплении глюкозы — это пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Естественно ожидать, что регуляторными ферментами глюконеогенеза будут ферменты, не принимающие участие в расщеплении глюкозы. Такими регуляторными ферментами являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-бисфосфатаза. Активность пируваткарбоксилазы ингибируется по аллостерическому механизму высокими концентрациями АДФ, а активность Фр-1,6бисфосфатазы также по аллостерическому механизму угнетается высокими концентрациями АМФ. Таким образом, в условиях дефицита энергии в клетках глюконеогенез будет заторможен, во-первых, из-за недостатка АТФ, а, во-вторых, из-за аллостерического ингибирования двух ферментов глюконеогенеза продуктами расщепления АТФ -- АДФ и АМФ.

Нетрудно заметить, что скорость гликолиза и интенсивность глюконеогенеза регулируются реципрокно. При недостатке энергии в клетке работает гликолиз и ингибирован глюконеогенез, в то время как при хорошем энергетическом обеспечении клеток в них работает глюконеогенез и ингибировано расщепление глюкозы.